背景
多數(shù)腫瘤患者的病情進展過程中，往往表現(xiàn)為不可逆的食欲下降、體重丟失、營養(yǎng)狀況惡化，直至最后患者死亡，這就是腫瘤惡液質(zhì)（ca-chexia）。惡液質(zhì)常伴發(fā)于慢性疾病，包括：惡性腫瘤、慢性阻塞性肺病、慢性心衰、慢性腎衰、肝功能不全、艾滋病、風濕性關(guān)節(jié)炎等。其中，惡性腫瘤的惡液質(zhì)發(fā)病率高，有報道，進展期腫瘤約60%~80%出現(xiàn)惡液質(zhì)，實際上，惡液質(zhì)在腫瘤生長的早期階段即可出現(xiàn)。惡液質(zhì)并不是指傳統(tǒng)思想里的骨瘦如柴、病入膏肓，及時發(fā)現(xiàn)、愈早干預(yù)，治療效果愈好。
關(guān)于惡液質(zhì)的定義比較公認的是Fearon K教授2011年在腫瘤惡液質(zhì)國際共識中提出的定義[1]：以持續(xù)性骨骼肌丟失（伴有或不伴有脂肪組織丟失）為特征，不能被常規(guī)營養(yǎng)支持完全緩解，逐步導(dǎo)致功能損傷的多因素綜合征。該定義指出了惡液質(zhì)的三個最重要的特點：骨骼肌持續(xù)丟失、常規(guī)營養(yǎng)支持不能完全緩解、功能損傷。其中骨骼肌丟失是惡液質(zhì)的核心表現(xiàn)，蛋白（特別是肌肉蛋白）過度分解是其重要的病理生理改變。骨骼肌丟失的外在表現(xiàn)主要是體重丟失及乏力。Tis-dale MJ認為[2]，當患者的體重丟失大于穩(wěn)定體重的30％時，則死亡開始出現(xiàn)，而且不可避免。
惡液質(zhì)可以在早期發(fā)現(xiàn)，并且是可以干預(yù)的，而惡液質(zhì)發(fā)展到晚期，則抗癌治療及營養(yǎng)支持均很難有效果，因此，對惡液質(zhì)進行分期很重要?！稓W洲腫瘤惡液質(zhì)臨床指南》中將腫瘤惡液質(zhì)分為三期：惡液質(zhì)前期、惡液質(zhì)期、惡液質(zhì)難治期。
惡液質(zhì)前期：表現(xiàn)為厭食/代謝改變，如果有體重丟失則不超過5%。進展風險取決于腫瘤類型和分期、系統(tǒng)性炎癥的存在、低攝入量、對抗癌治療的無反應(yīng)。
惡液質(zhì)期：6個月內(nèi)體重丟失大5%（排除單純饑餓）；或者BMI小于18.5kg/m²（這里參照中國營養(yǎng)不良標準，筆者注），同時體重丟失大于2%；或者四肢骨骼肌指數(shù)符合肌肉減少癥診斷標準（男性＜7.26kg/m²；女性＜5.45kg/ m²），同時體重丟失大于2%；常有攝食減少或系統(tǒng)性的炎癥。
惡液質(zhì)難治期：腫瘤持續(xù)進展，對治療無反應(yīng)，活躍的分解代謝，體重持續(xù)丟失無法糾正。WHO體力評分3或4分，生存期預(yù)計不足3個月。
需要說明的是，并非所有的腫瘤患者都經(jīng)歷這三個階段。肌肉丟失是惡液質(zhì)最核心的特征。由于精確測量體成分較難開展，因此臨床將體重丟失作為惡液質(zhì)最主要的臨床表現(xiàn)。
惡液質(zhì)不僅要分期，還需要進行分級。惡液質(zhì)的分級即惡液質(zhì)的嚴重性，包括體重丟失的速度、能量儲備、蛋白質(zhì)消耗的速度，以及初始儲備。例如：同樣是BMI值減少5kg/m²，初始BMI為22kg/m²患者的惡液質(zhì)較BMI為35kg/m²的要嚴重。另外，同樣的BMI和丟失程度，相比于肌肉群正常的患者，伴有肌肉丟失出現(xiàn)的患者風險要大。
因此，對惡液質(zhì)的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)是防止其惡化的最關(guān)鍵手段。由于藥物干預(yù)在治療厭食及代謝紊亂中的作用非常有限，目前研究已經(jīng)聚焦于應(yīng)用營養(yǎng)治療惡液質(zhì)，包括腸內(nèi)營養(yǎng)和腸外營養(yǎng)的方法。在惡液質(zhì)前期及惡液質(zhì)期，營養(yǎng)支持不僅可以增加患者能量及各種營養(yǎng)素的攝入，改善患者營養(yǎng)狀況，還可以調(diào)節(jié)腫瘤患者的異常代謝，有益于抗腫瘤治療。從臨床結(jié)局來看，營養(yǎng)支持能提高患者生活質(zhì)量，甚至延長生存期。而在難治性惡液質(zhì)期，盡管營養(yǎng)治療可能無法完全逆轉(zhuǎn)其體重丟失及代謝異常，且要考慮營養(yǎng)支持帶來的風險和負擔可能超過其潛在的益處，但部分營養(yǎng)的攝入仍可能改善患者生活質(zhì)量，并給患者及家屬帶來安慰，且對難治性惡液質(zhì)的識別有助于患者得到臨終關(guān)懷團隊的幫助。惡液質(zhì)營養(yǎng)治療的最終目標是逆轉(zhuǎn)體重丟失和肌肉丟失；對難治性惡液質(zhì)主要是減輕惡液質(zhì)相關(guān)癥狀、提高整體生活質(zhì)量。
在對腫瘤惡液質(zhì)進行營養(yǎng)治療前，需要進行腫瘤惡液質(zhì)的診斷及評估。診斷惡液質(zhì)后要進一步評估如下三個方面：體重丟失（包括肌肉量及力量）、攝入量（包括厭食情況）以及炎癥狀態(tài)。只有評估這些表型后，才能進行相應(yīng)的針對性治療。其中，食物攝入量的調(diào)查很關(guān)鍵，也往往被忽略：攝入量調(diào)查一方面預(yù)測能量及營養(yǎng)素的攝入不足對營養(yǎng)狀況及惡液質(zhì)發(fā)展狀況的影響；另一方面攝入量本身是惡液質(zhì)狀態(tài)的反映，如因厭食、疼痛、抑郁等引起食物攝入減少；第三，食物攝入量的改變是營養(yǎng)治療及抗腫瘤治療效果的展現(xiàn)及效果評價指標之一，營養(yǎng)干預(yù)有效可能改善患者炎癥狀態(tài)、可能減少厭食、增加食欲等；因此，了解患者食物攝入情況很重要。在營養(yǎng)咨詢時，對患者攝入量的調(diào)查是其主要組成部分[1]。
我們推薦PG-SGA作為惡液質(zhì)患者的營養(yǎng)評估[3]，推薦厭食惡液質(zhì)問卷作為厭食癥/惡液質(zhì)治療的功能性評估（the Functional Assessment of An-orexia-Cachexia Therapy, FAACT）。
證據(jù)
盡管營養(yǎng)治療預(yù)防或逆轉(zhuǎn)腫瘤惡液質(zhì)患者的體重丟失，提高生活質(zhì)量，延長生存期的證據(jù)不多，但仍有一些臨床研究證據(jù)支持營養(yǎng)咨詢及營養(yǎng)支持的有效性。
研究表明，由專業(yè)營養(yǎng)師（配合臨床醫(yī)生）開展的對患者的密切隨訪（包括對營養(yǎng)狀況的關(guān)注、營養(yǎng)咨詢、飲食指導(dǎo)）可能提高患者生活質(zhì)量，甚至延長生存期。通過營養(yǎng)咨詢和飲食指導(dǎo)從而增加能量和蛋白質(zhì)的攝入已被證明是有效的，能改善腫瘤患者的營養(yǎng)狀況[4]。
Ravasco P等新近一項RCT研究在較小樣本量人群中發(fā)現(xiàn)，長期、密切、個體化的營養(yǎng)咨詢和營養(yǎng)支持不僅可以改善腫瘤患者的營養(yǎng)不良、減少腫瘤治療并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量，并且顯著延長了患者的生存時間[5]。
Isenring EA等[6]的發(fā)現(xiàn)，60名接受放療的頭頸部腫瘤及消化道腫瘤患者，經(jīng)12周密切的一對一的營養(yǎng)咨詢和營養(yǎng)支持，與僅僅給予營養(yǎng)宣教的對照組相比，干預(yù)組可預(yù)防化療引起的患者體重丟失，使PG-SGA評分下降（提示營養(yǎng)狀態(tài)改善），體現(xiàn)生活質(zhì)量的KPS評分增加，體力活動不下降。
Temel JS等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，早期積極的營養(yǎng)咨詢、指導(dǎo)和ONS可延長非小細胞肺癌患者生存期，提升患者生活質(zhì)量，改善患者抑郁及焦慮癥狀。腫瘤治療+營養(yǎng)治療組的中位生存時間為11.6個月，而僅僅腫瘤治療組的生存時間為8.9個月。12周干預(yù)過程中，腫瘤治療+營養(yǎng)治療組抑郁癥狀發(fā)生低于腫瘤治療組（16% vs.38%）, 焦慮癥狀發(fā)生也低于腫瘤治療組（25% vs.30%）。
Bauer JD等[8]研究發(fā)現(xiàn)，接受化療的腫瘤惡液質(zhì)患者接受每周一次的營養(yǎng)咨詢，并建議攝入含有EPA的ONS，持續(xù)8周。8例患者有7例完成了該研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總蛋白攝入（平均每天改變量為0.3g/kg，范圍0.1~0.8g）、總能量攝入（平均每天改變量為36kJ/kg, 范圍2~82kJ/kg）、總纖維攝入（平均每天改變量6.3g/d，范圍3.4~20.1）、營養(yǎng)狀況（患者PG-SGA評分平均改變量為9，范圍-5~17）、卡氏評分（平均改變量10，范圍0~30）、生活質(zhì)量評分（平均改變量16.7，范圍0~33.3）、體重（平均變量為2.3kg、范圍-2.7~4.5kg）、瘦體組織（平均改變量4.4kg，范圍-4.4~4.7kg）均有明顯改善。結(jié)果表明，盡管差異并沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但營養(yǎng)咨詢、飲食指導(dǎo)對患者的營養(yǎng)狀態(tài)改善有益，且營養(yǎng)狀態(tài)的改變與生活質(zhì)量、體能狀態(tài)、瘦體組織有明顯的相關(guān)性。
美國腫瘤學(xué)會知情選擇指導(dǎo)中指出對于大多數(shù)進展期腫瘤患者需要調(diào)整飲食模式以適應(yīng)營養(yǎng)需求，可以有效控制癥狀及不良反應(yīng)。對于患者不能攝入足夠固體食物滿足營養(yǎng)需求時，建議補充營養(yǎng)劑。
腸內(nèi)營養(yǎng)指從消化道給予特殊醫(yī)學(xué)用途食品，途徑包括口服及管飼，后者有鼻胃管、鼻腸管、PEG、PEJ等。以下三種情況建議給予腸內(nèi)營養(yǎng)從而提高或維持營養(yǎng)狀況：攝入不足導(dǎo)致的體重丟失；預(yù)計7天不能進食；超過10天進食量不足每日消耗量60%。另外，對于無法治愈的患者，只要患者同意，并且未進入瀕死階段，建議給予腸內(nèi)營養(yǎng)以減輕癥狀。但是當存在系統(tǒng)性炎癥時，單純通過腸內(nèi)營養(yǎng)恢復(fù)體細胞群非常難。對于進展期腫瘤患者，單純營養(yǎng)支持不能帶來生存獲益，但當聯(lián)合抗感染治療及針對代謝異常治療時，可能會有陽性結(jié)果。
Orrevall Y等[9]對21個居家姑息照護中心的621名患者進行了調(diào)查，其中55%的患者有營養(yǎng)支持（41%的患者用ONS，14%的患者用管飼腸內(nèi)營養(yǎng)、腸外營養(yǎng)或二者聯(lián)合），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低BMI及體重嚴重丟失的患者營養(yǎng)支持率高，而且在生存時間短的患者中更多地被應(yīng)用。
Strasser F表示[10]：對于晚期患者的支持需要考慮倫理問題，包括自主性（患者自主決定是否接受醫(yī)療），益處（是否能給患者帶來大的益處）， 兼顧公平（所需要的資源對于所獲得的益處是值得的）。即使首選腸內(nèi)營養(yǎng)，也應(yīng)注意不良反應(yīng)，包括誤吸、肺炎、瘺、腹瀉、梗阻、腸管堵塞、喂養(yǎng)管移位、嘔吐、吸收不良、電解質(zhì)紊亂、高血糖和感染等。
腸內(nèi)營養(yǎng)對部分選擇性患者是有效的。對于難治性惡液質(zhì)階段，在不增加進食相關(guān)不適的情況下，可給予腸內(nèi)營養(yǎng)。
有營養(yǎng)不良的腫瘤患者，在進行化療的同時，如果無法實施腸內(nèi)營養(yǎng)，建議給予TPN[11]或補充性腸外營養(yǎng)（supplemental parenter-al nutrition，SPN）。
Lundholm K等[12]的研究表明，口服飲食加上家庭腸外營養(yǎng)（home parenteral nutrition，HPN），可改善腫瘤惡液質(zhì)患者生存時間，使能量平衡，體脂肪增加，身體活動能力增加。
Shang E等[13]對給予姑息化療/放療的腫瘤患者提供ONS，并加上SPN（需要量的30%），結(jié)果顯示可改善患者48周時的生存率、身體組成和生活質(zhì)量。
Hasenberg T等的研究[14]表明，對于姑息治療的進展期結(jié)直腸癌患者早期給予SPN，可提高患者生活質(zhì)量，改善化療相關(guān)不良反應(yīng)，并改善患者人體成分。
但對于難治性惡液質(zhì)，或預(yù)期生存期不足2月的腫瘤患者，Bosaeus I[15]認為PN不僅不會帶來生存獲益，反而常導(dǎo)致并發(fā)癥，尤其會增加感染并發(fā)癥。ESPEN指南推薦PN用于預(yù)計生存期超過2個月、腸功能衰竭不能進食的患者。
美國腫瘤學(xué)會指出對于患者知情選擇PN，要注重個體化及對可能的并發(fā)癥風險要充分認識。ASPEN及美國營養(yǎng)學(xué)會均提示PN的應(yīng)用要有選擇性及警示性。
針對進展期腫瘤患者，PN在極少數(shù)情況下需要應(yīng)用，大部分情況不推薦使用，特別是對于難治性惡液質(zhì)，PN所帶來的不良反應(yīng)往往大于益處。
PUFA炎癥反應(yīng)在惡液質(zhì)的發(fā)生發(fā)展中起作用，尤其在體重丟失腫瘤患者中炎癥進程非常強烈，炎癥狀態(tài)所介導(dǎo)的高分解代謝大量消耗了患者的營養(yǎng)攝入。具有抗炎效應(yīng)的ω-3 PUFA， 包括DHA和EPA在惡液質(zhì)中的作用得到研究。Fearon KC等[16] 在一項多中心、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中納入了518例體重減少的晚期胃腸癌、肺癌患者，隨機分為實驗組和安慰劑組：實驗組每天服用2g（n=175）或4g（n=171）EPA，安慰劑組（n=171）服用安慰劑，平均體重丟失基線值為18%（三組基線值可比），觀察4周和8周后發(fā)現(xiàn)，EPA實驗組的生存率、體重和其他營養(yǎng)有關(guān)參數(shù)上并沒有顯著改善。但EPA對主要結(jié)局指標—體重有影響，盡管差異不顯著（P=0.066）。與安慰劑組比較，2g EPA組平均體重增加1.2kg（95% CI=0-2.3），4g EPA組平均體重增加0.3kg（95% CI=0.9-1.5）。
Fearon KC等[17]開展了一項國際的、多中心的、隨機對照研究，觀察富含ω-3 PUFA和抗氧化劑的口服營養(yǎng)補充劑對胰腺癌患者體重丟失和瘦體組織丟失的影響。其中，95例患者為實驗組，105例患者為對照組。實驗組在常規(guī)飲食外攝入的ω-3 PUFA量相當于每天6g魚油，且維生素C和維生素E的量分別超過日常推薦量的4倍和8倍。對照組采用常規(guī)飲食。結(jié)果表明，瘦體組織重量的改變與血漿EPA含量間存在線性關(guān)系，這表明ω-3 PUFA攝入增加，機體蛋白質(zhì)沉積也增加。此外，當體重改變與飲食蛋白質(zhì)攝入量有關(guān)時，僅僅與那些額外攝入了ω-3 PUFA的患者表現(xiàn)出正相關(guān)關(guān)系，即蛋白質(zhì)與ω-3 PUFA協(xié)同發(fā)揮促進機體蛋白質(zhì)合成的效應(yīng)。
EPA具有抗炎，降低PIF產(chǎn)生，阻止骨骼肌分解的效果。ASPEN指南推薦使用，但在ESPAN指南中沒有被明確推薦，EPA單獨給予的效果仍有意見分歧，在現(xiàn)階段作為綜合治療的一環(huán)是被認同的。
BCAA抑制蛋白分解，同時促進蛋白合成，具有改善食欲缺乏的效果。Hunter DC等報道[18]9例腹腔腺癌患者分別先后給予普通TPN（含BCAA 19%）或富含BCAA的TPN（BCAA 50%），結(jié)果顯示酪氨酸氧化下降（提示蛋白質(zhì)利用改善）、蛋白質(zhì)及白蛋白合成增加，說明BCAA對腫瘤惡液質(zhì)有明顯的正效應(yīng)。
Gramingnano G等[19]對12名進展期腫瘤患者每天給予肉堿6g，連續(xù)4周，發(fā)現(xiàn)肉堿可改善患者食欲、瘦體組織和疲倦。Cruciani RA等在27例肉堿缺乏的進展期腫瘤患者中的研究發(fā)現(xiàn)，添加肉堿可改善腫瘤患者的疲倦、睡眠和抑郁癥狀[20]。
盡管營養(yǎng)支持能增加能量的攝入到一定程度并且可持續(xù)一定的時間，但是它并不能解決根本的分解代謝問題。以營養(yǎng)支持來削弱腫瘤誘導(dǎo)的分解反應(yīng)的作用是有限的。而藥物治療可減少厭食，削弱全身性炎癥，減少骨骼肌肉分解代謝或刺激肌肉蛋白合成代謝，從而可能會減緩消耗的進程[16]。因此，預(yù)防及改善腫瘤惡液質(zhì)可能需要多學(xué)科聯(lián)合的方式和更早開始的干預(yù)。營養(yǎng)治療從ONS開始，其在大多數(shù)案例中優(yōu)于PN。患者一旦出現(xiàn)嚴重的消耗，除了營養(yǎng)治療，其他任何的干預(yù)既不實際也不道德。
改善所有腫瘤患者惡液質(zhì)狀態(tài)不太可能，但是我們的目的是穩(wěn)定惡液質(zhì)，防止或延緩其進一步發(fā)展。目前來看，對于所有的患者沒有哪種單一或聯(lián)合治療是成功的。然而，抵消高分解代謝、抑制飲食攝入減少的策略已被證明對腫瘤患者生存率、功能和生活質(zhì)量是重要的，并且應(yīng)該在以后的干預(yù)研究中進一步探討。
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